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據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì),截至2022年在我國,結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居第二、死亡率位居第四,發(fā)病人數(shù)約57.71萬/年,死亡人數(shù)約24萬/年。CRC發(fā)病率隨年齡增長而上升,40~44歲組之后上升明顯,80~84歲組達(dá)到高峰;城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)(標(biāo)化發(fā)病率20.0/10萬和14.7/10萬),南部地區(qū)標(biāo)化發(fā)病率(23.8/10萬)最高,西北地區(qū)最低(14.5/10萬)[1]。
2022年中國癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)
目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案,從而提高治療方案的針對性,最 大限度地延長患者生存期。這些分子標(biāo)志物檢測對患者預(yù)后及靶向治療療效有預(yù)測作用。國內(nèi)外的指南都推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者常規(guī)進(jìn)行RAS,BRAF,MMR/MSI檢測,同時(shí)可考慮HER2,NTRK,POLE/POLD1,RET等檢測。
指南推薦的分子檢測項(xiàng)目[2,3]
結(jié)直腸癌治療方法是以手術(shù)切除為主,輔以化療和放療的綜合治療。近年來,隨著化療藥物的進(jìn)展及靶向藥物的應(yīng)用,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期得到了顯著改善,中位生存期從原來的3.6~6個(gè)月延長到24~28個(gè)月[4]。化療的療效已進(jìn)入平臺期,分子靶向治療成為改善晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的主要治療手段。近兩年,隨著靶向治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入,更多靶向藥物也在國內(nèi)外相繼獲批。化療聯(lián)合靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線方案,為結(jié)直腸癌患者帶來更好的生存獲益。
2024CSCO指南中的治療推薦[2]
病灶位置的重要性
左側(cè)結(jié)直腸癌(起源于脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸-乙狀結(jié)腸交界處,有時(shí)甚至直腸)患者比右側(cè)結(jié)腸癌(起源于盲腸、升結(jié)腸、 肝曲和橫結(jié)腸)患者的預(yù)后更好,且左右結(jié)直腸的分子差異也有所不同。目前越來越多的研究證實(shí),原發(fā)腫瘤病灶位置位于左側(cè)和右側(cè),會影響結(jié)腸癌臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)以及生存結(jié)局,也決定了靶向治療的療效,具有預(yù)測作用。有多項(xiàng)研究表明,對于檢出RAS/BRAF野生型的晚期結(jié)直腸癌患者來說,左側(cè)結(jié)直腸癌比右側(cè)結(jié)腸癌患者具有相對更好的生存和預(yù)后,抗EGFR治療方案也更適合。目前在NCCN指南和CSCO指南也是對左右結(jié)直腸癌患者的推薦治療方案進(jìn)行了區(qū)分。
左右結(jié)直腸癌差異[5]
RAS
RAS基因突變是最常見的癌基因異常大約可見于30%的人體腫瘤,KRAS基因突變最常見,占RAS突變的85%,KRAS基因變異可見于多種惡性腫瘤,其中腸癌的發(fā)生率約為40%,在腸癌中KRAS G12密碼子是最常見的變異位點(diǎn)包括G12C(3-4%)、G12D等[6]。
雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌均可檢出EGFR高表達(dá),但研究顯示,EGFR狀態(tài)并不能預(yù)測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游,RAS基因正常情況下為野生型,如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路,引起細(xì)胞過度增殖。因此,只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效。KRAS突變通常提示患者預(yù)后不良,但隨著小分子TKI臨床實(shí)驗(yàn)推進(jìn),F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Sotorasib和Adagrasib聯(lián)合EGFR單抗用于既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)化療治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者。
Adagrasib加速獲批主要基于I/II期KRYSTAL-1研究的結(jié)果,入組的94名患者的ORR為34%(95%CI:25%,45%),所有緩解均為部分緩解,中位DOR為5.8個(gè)月(95%CI:4.2,7.6)。31%緩解患者的DOR≥6個(gè)月。中位PFS為6.9個(gè)月(95%CI,5.7-7.4),6個(gè)月PFS率為57.7%。中位OS為15.9個(gè)月(95%CI,11.8-18.8),6個(gè)月OS率為87.8%。
Sotorasib正式獲批是基于3期CodeBreaK 300研究的結(jié)果,入組了160名患者,經(jīng)過7.8個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后顯著延長了PFS(5.62m vs 3.91m vs 2.04m)[7],中位隨訪13.6個(gè)月之后,Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的中位OS尚未達(dá)到,Sotorasib 240 mg+帕尼單抗組的中位OS為11.9個(gè)月;與研究者選擇的方案相比,Sotorasib(240mg和960 mg)+帕尼單抗組均顯示出OS的提升趨勢,Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%[8]。
BRAF
BRAF在結(jié)直腸癌中的突變率為10%~20%,其中約90%為BRAF V600E位點(diǎn)突變,占7%~15%,非V600E突變約占2%,在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)蛋白MMR表達(dá)缺失dMMR的結(jié)直腸癌中,BRAF V600E突變常伴發(fā)于MLH1表達(dá)缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化,國外報(bào)道伴發(fā)率為30%~75%,而中國報(bào)道約10%。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAF V600E突變通常提示預(yù)后不良,薈萃分析提示BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關(guān)。BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌在預(yù)后及抗EGFR單抗療效方面與BRAF V600E突變型截然不同,需區(qū)別看待,NCCN指南備注提及,非V600E突變結(jié)直腸癌患者可考慮EGFR單抗的選擇。
HER2
HER-2過表達(dá)在所有結(jié)直腸癌中占2%~3%,常見于左半結(jié)腸癌、RAS野生型患者,目前認(rèn)為HER-2過表達(dá)狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負(fù)性預(yù)測因子,也是指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標(biāo)志物。
指南中推薦的HER2療法[2,3]
PIK3CA
NCCN指南提及可針對II-III的患者考慮PIK3CA的檢測,在結(jié)直腸癌中,PIK3CA突變的比例約20%,常見的突變類型為E545K、H1047R、E542K等。有研究顯示,PIK3CA突變的患者對帕尼單抗或西妥昔單抗的敏感性更差,PIK3CA突變的患者無進(jìn)展生存期和總生存期較PIK3CA野生型的患者短。
在腸癌中,PIK3CA突變也可預(yù)測阿司匹林的療效,根據(jù)部分已有的研究結(jié)果[9,10],PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預(yù)測標(biāo)志物,但目前還需更多研究結(jié)果支持。
ALASCCA研究中主要結(jié)果之一
其他罕見靶點(diǎn)
NTRK融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%,通常存在于 MSI-H 且 RAS/BRAF 野生型結(jié)直腸癌中,對 NTRK 抑制劑療效佳。
RET基因變異屬于罕見突變,結(jié)直腸癌患者的RET融合發(fā)生率不足1%。NCCN指南在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的后線治療中推薦:RET融合陽性的患者可選擇RET抑制劑Selpercatinib。主要基于LIBRETTO-001研究,其中共納入45例患者(結(jié)腸癌患者10例),療效分析(n=41)結(jié)果顯示IRC評估的ORR為43.9%(95%CI:28.5–60.3),其中結(jié)腸癌患者ORR為20.0%(95%CI:2.5-55.6);中位DoR為24.5個(gè)月(95%CI:9.2-NE);中位PFS為13.2個(gè)月(95%CI:7.4-26.2)[11]。
總結(jié)
隨著對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究以及治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),針對特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的相應(yīng)藥物有助于在個(gè)體化精準(zhǔn)治療的指引下延長結(jié)直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期,并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。如何精準(zhǔn)評估靶向治療療效,如何結(jié)合其他影像學(xué)征象或治療前后生物標(biāo)志物變化,建立一套更適用于靶向治療藥物的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是未來的研究重點(diǎn)。在治療前,精準(zhǔn)的檢測是預(yù)測靶向藥物的療效的利器。
飛朔生物致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)診斷提供整體解決方案,包括早期篩查、疾病診斷、個(gè)體化用藥指導(dǎo)和療效監(jiān)測等領(lǐng)域,根據(jù)腸癌患者不同實(shí)際需求有以下檢測套餐推薦:
參考文獻(xiàn):
[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.
[2] 2024版CSCO結(jié)直腸癌診療指南
[3] NCCN結(jié)腸癌診療指南(2025.v2)
[4] DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.01.001
[5] The LancetVolume 394, Issue 10207. 2019
[6] Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552
[7] N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.
[8] 2024ASCO會議摘要
[9] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606
[10] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究匯報(bào)
[11] Subbiah V, et al. Lancet Oncol.2022;23:1261-1273.